Pharmacochimie des substances agissant sur le système endocannabinoïde


Responsable du groupe : Didier Lambert

 

Le Cannabis sativa (marijuana, haschich, cannabis) est utilisé depuis la nuit des temps pour ses effets psychotropes et thérapeutiques. Son constituant psychoactif majoritaire est le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC,molécule 1). Il agit pour la plupart de ses effets en se liant et en activant des récepteurs membranaires, les récepteurs cannabinoïdes CB1 & CB2. L’isolement de l’anandamide comme ligand endogène des récepteurs cannabinoïdes (molécule 2) a permis d’identifier un système endocannabinoïde de protéines assurant: 

soit l’action de ces endocannabinoïdes via deux récepteurs couplés aux protéines G (CB1 & CB2) et un récepteur canal (le récepteur vanilloïde TRPV1)

soit leur inactivation suite à un processus en deux étapes : prise en charge par une protéine de capture suivie de la dégradation en fragments inactifs par une enzyme la Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH)

Les perspectives thérapeutiques des agonistes cannabinoïdes sont vastes : contrôle de la douleur, lutte contre la cachexie, glaucome, diminution de la prolifération tumorale. Un antagoniste du récepteur CB1 le SR141716 des laboratoires Sanofi-Synthélabo est actuellement en phase III pour le traitment de l’obésité. Les recherches menées au laboratoire de chimie pharmaceutique se focalisent sur les structures-guides suivantes : les 3-alkyl-5-arylimidazolidinediones, les dérivés des N-acyléthanolamines et les analogues de lipides.

Pharmacochimie des 3-alkyl-5-arylimidazolidinediones, antagonistes originaux des récepteurs cannabinoïdes

Au laboratoire de chimie pharmaceutique et de radiopharmacie, l’équipe de Didier Lambert a synthétisé, par analogie aux pyrroles et diarylpyrazoles connus pour se lier aux récepteurs cannabinoïdes, une série nouvelle de ligands, originale par sa structure et par sa fonction : les 3-alkyl-5-arylimidazolidinediones. Ces ligands doués d'une affinité de l'ordre de 100 nM pour les récepteurs cannabinoïdes sont obtenus en deux étapes : formation de l'imidazolidinedione d'intérêt suivie d'une alkylation sur l'azote de l'imide. En pharmacologie moléculaire, l'affinité et la fonctionnalité de ces ligands pour les récepteurs cannabinoïdes a été mesurée par des études de déplacement compétitif sur des homogénats de cellules CHO exprimant soit le CB1 humain soit le CB2 humain et par le taux de liaison du [35S]GTPS, respectivement.


Parmi les molécules synthétisées au sein du laboratoire, trois alkyldiphénylimidazolidinediones substituées par des atomes de brome (X = Br) et variant par une chaîne alkyle (R = éthylmorpholine, n-heptyl et 3-hydroxypropyl) présentent une affinité appréciable pour les récepteurs cannabinoïdes CB1 (Ki inférieur à 100 nM), sont des antagonistes avec une forte sélectivité (CB1 versus CB2 ).
Ces molécules ont des perspectives thérapeutiques dans les désordres de l’humeur et dans le contrôle de l’appétit.


Pharmacochimie des N-acyléthanolamines et de dérivés lipidiques interagissant avec le métabolisme de l’anandamide


Les N-acyléthanolamines comprennent une série de molécules endogènes aux propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. Cette famille inclut l’anandamide , le 2-arachidonoylglycérol, le N-palmitoyléthanolamine et le N-oléoyl-éthanolamine. L’anandamide, suite à son action sur les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïde, affecte les mécanismes de mémoire, d’humeur, de régulation de l’appétit et de contrôle de la douleur. Le N-palmitoyléthanolamine a des propriétés analgésiques et anti-inflammatoires sans toutefois interagir directement avec les récepteurs cannabinoïdes. Le N-oléoyléthanolamine est un lipide endogène contrôlant l’apport de la nourriture à un niveau périphérique. Le 2-arachidonoylglycérol se distingue de cette famille par son lien ester.

Notre groupe s’attache à étudier :

La pharmacomodulation du N-palmitoyléthanolamine comme agent interférant avec le métabolisme dégradatif de l’anandamide en agissant sur la protéine de capture de l’anandamide et sur l’enzyme hydrolytique : la Fatty Acid Amide Hydrolase.

La pharmacomodulation d’inhibiteurs de la Fatty Acid Amide Hydrolase de type oxazolopyrimydyl phénylbutanone en vue d’établir les relations structure-activité de cette famille et d’outils pharmacologiques (sondes radioactives).

La pharmacomodulation d’analogues de glycérides interagissant avec la Fatty Acid Amide Hydrolase.

Chercheurs associés à cette thématique : Alexandre Athanasopoulos, Duarte Sandro, Didier Lambert, Cécile Leleux, Séverine Vandevoorde.
Ces molécules synthétisées dans ces deux thématiques constituent, en plus de candidats thérapeutiques potentiels, d’outils de recherche fondamentale. Citons parmi ces approches, l’étude des interactions entre les systèmes dopaminergique et cannabinoïde dans le contrôle de la douleur, l’influence du système endocannabinoïde dans des modèles expérimentaux de sclérose en plaques, l’intervention du système cannabinoïde dans l’hyperphagie consécutive au diabète ou à l’obésité d’origine génétique.

 

 

| 6/06/2007 |